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EMA修改邻苯二甲酸盐6P限值

作者:admin 点击: 次 关键字:EMA,修改,邻苯二甲酸盐,6P,限值

  根据5月8日发布的一份新的指南草案,欧洲药品管理局(EMA)可能会对某些邻苯二甲酸盐6P建议采用新的日常接触限值,这是因为有动物实验数据显示,其对生殖和发育产生负面影响。

  这份指南草案分别对邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)和聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)提出了0.01、4和2毫克/公斤体重/天的“允许日接触量”(PDE)。

  制定新指标水平

  EMA此决定是紧随美国FDA于去年12月发布的最终指南给出的新指标水平,FDA发布的指南呼吁,制药行业应避免将DBP以及邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)用作辅料。FDA还提交了有限的人体试验数据,这些数据促使其作出此决定,反对使用这些辅料。

  邻苯二甲酸盐在许多口服制剂中被用作功能性辅料。在肠溶薄膜包衣材料中,它们最常被用作塑化剂,或者用作片剂、胶囊、微丸和颗粒的基体粘结剂。由于这些辅料具有塑化剂的属性,如邻苯二甲酸盐可以被包含在软明胶制剂中,或者有可能控制某些液体制剂的粘度。

  EMA在发布的指南草案中表示,这些建议属于预防措施,旨在降低医药产品中邻苯二甲酸盐的含量,以确保各类患者群体的安全。

  但是,EMA也指出,考虑到预期接受治疗的患者群体、疾病的严重程度以及是否存在着可替代的治疗选择,从具体情况出发,高于所建议的PDEs的日接触量可作为例外予以接受。

  另两辅料无不利影响

  在欧盟地区,得到批准而被用于制药产品之中的其它常用邻苯二甲酸盐还有邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP),以及羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)。

  除了5月8日公布指南草案以外,EMA还针对对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯可能造成的“内分泌干扰作用”发表了反思报告。这两种物质都属于对羟基苯甲酸酯类,主要在口服制剂中被用作为辅料。

  更具体地说,EMA表示,在对幼龄大鼠或胚胎胎儿发育所进行的研究中,对羟基苯甲酸甲酯没有被发现会对雄性和雌性生殖器官造成不利的影响。由此可以得出结论,在口服制剂中使用对羟基苯甲酸甲酯的含量高达0.2%(作为一种防腐剂的使用仍在所建议的有效含量范围内)对人类来说不需要担忧,这其中包括不管什么年龄组的婴幼儿人群。

  然而,当使用对羟基苯甲酸丙酯时,在各种实验对象中已经被发现会产生一定的雌激素作用。不过,与体外药理学模型中的雌二醇相比,这种作用大约低10000倍以上。

  EMA表示,根据目前公开发表的有关女性生殖系统的研究结果,针对对羟基苯甲酸丙酯可以确定250毫克/公斤体重这一保守的NOEL值(即没有可观察到的作用限值)。

  EMA作出结论说,对年龄在两岁以下的儿童而言,对羟基苯甲酸丙酯的PDE值无法确定,这是因为他们体内可以新陈代谢对羟基苯甲酸丙酯的酶的成熟情况存在着不确定性,而且对应于这些年幼的孩子,可利用的研究数据有限。

  EMA正在对这份概念文件和指南草案对外征求意见,具体截止日期为10月31日。


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